Antiparkinsoniens

Antiparkinsoniens: qu’est-ce que c’est ?

Les antiparkinsoniens regroupent des médicaments variés, utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. On distingue plusieurs classes de médicaments en fonction de leur mode d’action.

C’est en 1817 que James Parkinson décrit une  » paralysie agitante ». Aujourd’hui, on ne peut pas encore guérir la maladie de Parkinson. On peut cependant retarder les déficits fonctionnels des patients en instituant un traitement symptomatique adapté à chaque patient, ce qui ralentit la perte d’autonomie.

Le cerveau est un ensemble complexe de cellules (neurones) hautement spécialisées dans la transmission d’informations qui se réalise grâce à l’intervention de substances chimiques : les neurotransmetteurs. La maladie de Parkinson est une affection relativement fréquente (2 % des personnes de plus de 65 ans) et invalidante (deuxième cause de handicap après les accidents vasculaires cérébraux). C’est une maladie chronique, dégénérative, d’évolution lente, due à la destruction prématurée de cellules nerveuses produisant de la dopamine (neurotransmetteur impliqué dans la motricité des membres) et situées dans une petite région du cerveau appelée substance noire.

La dégénérescence de ces neurones se traduit par une diminution progressive de la quantité de dopamine au niveau cérébral, responsable des signes cliniques caractéristiques lorsque la destruction a atteint 70% de ces cellules : akinésie (rareté et lenteur des gestes), hypertonie (tonus musculaire exagéré) et tremblement de repos. Outre ces symptômes moteurs, des atteintes intellectuelles apparaissent parfois, telles la détérioration de la mémoire et la difficulté à adapter son comportement au changement de situation. La diminution de l’activité de la voie dopaminergique entraîne une stimulation du système cholinergique (neurones produisant de l’acétylcholine, neurotransmetteur impliqué dans le fonctionnement de nombreuses régions du cerveau) responsable de tremblements et d’hypersialorrhées (salivation excessive).

Compenser le déficit en dopamine

Le traitement a pour objectif de corriger les déficits biochimiques à l’origine de la maladie, c’est à dire de suppléer au déficit en dopamine et/ou de diminuer l’activité du système cholinergique. On distingue :

Les antiparkinsoniens de suppléance en dopamine :

Le précurseur de la dopamine : la l-dopa ;

Les agonistes dopaminergiques (molécules ayant la même action que la dopamine) ;

Les inhibiteurs de la dégradation de la dopamine ou de la l-dopa.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques.

Le traitement médicamenteux est institué à dose lentement progressive jusqu’à atteindre la dose optimale suffisante pour procurer au malade une autonomie fonctionnelle adaptée à son mode de vie, sans chercher systématiquement la disparition de tous les symptômes. La régularité et la précision des horaires de prise de la l-dopa sont essentielles, surtout dans les formes évoluées et fluctuantes. Le traitement médicamenteux ne résume pas la prise en charge thérapeutique de la maladie de Parkinson. Un soutien psychologique ainsi qu’une rééducation fonctionnelle sont indispensables. La rééducation permet d’acquérir une technique de marche limitant les chutes et l’instabilité et de corriger les conséquences orthopédiques de l’hypertonie et des troubles posturaux.

La cause étant inconnue, un traitement curatif n’est pas encore accessible. En revanche, les possibilités de traitement symptomatique (qui atténue ou supprime les symptômes) ont été remarquablement améliorées : des médicaments existent et sont très efficaces durant 5 à 10 ans (lune de miel), mais une diminution de leur action survient constamment après, et, jusqu’à présent, aucun traitement médicamenteux n’est efficace à cette phase de la maladie. Le choix des médicaments dépendra du caractère invalidant ou non de la maladie, de l’âge du patient et sera éventuellement orienté selon les symptômes prédominants.

Antiparkinsoniens: le précurseur de la dopamine : la l-dopa

La maladie de Parkinson est due à un déficit en dopamine. La base actuelle du traitement est une thérapeutique de substitution de la dopamine grâce à l’utilisation de l-dopa (levodopa) qui est le précurseur naturel.

Mécanisme d’action

Le cerveau est protégé par une barrière très sélective (la barrière hematoencéphalique) qui le protège de substances toxiques potentiellement présentes dans le sang. La dopamine, neurotransmetteur dont la carence est responsable de la pathologie, ne peut pas être utilisée directement car c’est une molécule trop grosse qui ne passe pas cette barrière. La l-dopa est une molécule plus petite qui peut passer cette barrière et donc se retrouver dans le cerveau (lieu de son action) où elle sera transformée par réaction chimique (décarboxylation) en dopamine grâce à l’intervention d’une enzyme : la dopadécarboxylase. Cette réaction doit se réaliser dans le cerveau et non pas dans le sang, car la dopamine alors obtenue n’aurait aucune action thérapeutique. La l-dopa est pour cette raison utilisée systématiquement avec des inhibiteurs de la dopadécarboxylase périphérique qui ne passent pas dans le cerveau (carbidopa ou benzéraside), ce qui permet d’éviter la formation de dopamine à la périphérie, et ainsi, d’optimiser la quantité de l-dopa au niveau cérébral et de diminuer les effets secondaires périphériques de la dopamine. Il faut distinguer :

  • les formes  » standard  » qui améliorent rapidement les symptômes mais dont la durée d’action est courte ;
  • les formes  » à libération prolongée  » (formes L.P) dont le délai d’action est retardé mais dont la durée d’action est plus longue ;
  • les formes  » dispersibles  » dont la rapidité et la durée de l’action sont identiques à celle des formes  » standard « .

Indications

Maladie de Parkinson avec akinésies et hypertonies. L’action sur le tremblement est moindre et plus tardive.

Effets secondaires, précaution d’emploi

  • Diminution de l’efficacité au cours du temps : apparition de complications motrices (mouvements anormaux involontaires parfois violents et douloureux) dans 86% des cas après quelques années de traitement stable (période de  » lune de miel « ), et ce, quelle que soit la forme galénique du produit. Un fractionnement des doses et des formes à libération prolongée permettent de limiter le problème.
  • Dyskinésies (mouvements anormaux, grimaces) et dystonies (crampes douloureuses avec rigidité totale) pourront nécessiter une réduction des doses.
  • Mouvements brusques et désordonnés quelques minutes après l’administration, après une période de blocage (effet ON-OFF).
  • Nausées, vomissements, épisodes psychotiques (hallucination, délire, confusion mentale) et hypotension orthostatique (chute de tension en position debout) que l’on tentera de réduire en commençant le traitement à des doses faibles qui seront si nécessaire, augmentées très progressivement.

Contre indications

  • Certains médicaments comme les neuroleptiques ;
  • Psychose et confusion grave (risque d’aggravation) ;
  • Infarctus du myocarde récent.

Le moment d’introduction de la l-dopa soulève encore d’importantes controverses. On recommande habituellement de prescrire ce produit avec prudence, de ne pas l’introduire trop tôt ni à trop fortes doses, et de l’associer à d’autres antiparkinsoniens pour obtenir un effet symptomatologique équivalent avec de plus faibles posologies. La monothérapie par la l-dopa seule au long cours n’est généralement plus recommandé par la majorité des experts en raison des effets indésirables moteurs.

Antiparkinsoniens: les agonistes dopaminergiques

Les agonistes dopaminergiques sont des médicaments d’efficacité variable qui reproduisent l’effet de la dopamine au niveau cérébral.

Ces médicaments possèdent des effets périphériques et centraux communs, similaires à ceux de la l-dopa. Ils s’en différencient par un effet moins puissant mais par une durée d’action plus longue et par un risque moindre de complications motrices à long terme.

Mécanisme d’action

Dans le cerveau, les informations sont transmis de cellule en cellule grâce à l’intervention de substances chimiques (les neurotransmetteurs) qui se fixent sur des structures qui leur sont propres (les récepteurs). Les agonistes dopaminergiques agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques sans transformation chimique préalable, et reproduisent ainsi son action. Ils permettent de restaurer en partie la transmission cérébrale normale en suppléant la dopamine, c’est-à-dire, en stimulant les récepteurs dopaminergiques à la place de la dopamine dont le déficit est à l’origine des signes cliniques. Ils sont plus actifs sur l’akinésie ( rareté et lenteur des gestes) et l’hypertonie (tonus musculaire exagéré) que sur le tremblement. Ils sont dans l’ensemble, moins efficaces que la l-dopa mais leur action est plus longue et plus régulière. On dispose actuellement de plusieurs types d’agonistes :

  • les dérivés de l’ergot de seigle qui exposent à plus d’effets secondaires (notamment œdèmes des membres inférieurs) et sont contre-indiqués lors de troubles vasculaires périphériques ;
  • les produits non dérivés de l’ergot de seigle.

Indications

Ces médicaments s’utilisent actuellement principalement en association avec la l-dopa afin de limiter les mouvements anormaux et les fluctuations d’efficacité observés après un certain délai sous dopathérapie (période de déclin de la maladie ; après fluctuation ou diminution de l’action de la l-dopa). Ces associations permettent de diminuer la posologie de la l-dopa et d’assurer une stimulation dopaminergique plus stable. Ils peuvent cependant quelquefois être utilisés seuls dans les formes débutantes avec tremblements de repos isolé ou en première intention pour différer l’utilisation de l-dopa.

L’apomorphine est un alcaloïde de l’opium. C’est le plus puissant, mais sa durée d’action est brève (45 à 90 minutes). Ce produit est utilisé en traitement d’appoint au cours du traitement par la l-dopa et en traitement continu en pompe dans les formes graves fluctuantes (stylo injecteur pré-rempli pour injection sous-cutanée uniquement).

Effets secondaires, précautions d’emploi

Leurs effets secondaires sont proches de ceux de la l-dopa, mais ils entraînent moins d’effets moteurs indésirables. On observe des nausées, vomissements, épisodes psychotiques et hypotension orthostatique (chute de tension en position debout) qui peuvent être prévenus par la réduction des posologies utilisées. Des traitements contre les vomissements peuvent être proposés.

Contre indications

  • Troubles vasculaires périphériques pour les dérivés de l’ergot de seigle.
  • Troubles psychiques, confusion mentale.
  • Insuffisance coronarienne.

Antiparkinsoniens: les inhibiteurs des dégradations

A côté du traitement substitutif du manque de dopamine observé au cours de la maladie de Parkinson, des médicaments sont utilisés pour inhiber les enzymes responsables des dégradations de la l-dopa et de la dopamine.

La maladie de Parkinson est due à la destruction des neurones dopaminergiques entraînant une carence en dopamine (neurotransmetteur impliqué dans la maturité des membres). Le traitement consiste donc soit à administrer le précurseur de la dopamine (la l-dopa), soit à administrer des médicaments ayant la même action que la dopamine (les agonistes dopaminergiques), soit à diminuer la dégradation de ces produits en inhibant les enzymes responsables.

Mode d’action

Administrée seule, la l-dopa est essentiellement métabolisée au niveau périphérique en dopamine : plus de 70 % est decarboxylé par la dopa de carboxylase (DDC) et environ 10 % est méthylé par la catechol-o-methyl transférase (COMT) ou entacapone. La dopamine ainsi formée ne passant pas la barrière hématoencéphalique, la parade consiste donc dans un premier temps à limiter la dégradation périphérique de la l-dopa en inhibant la DDC (c’est le rôle des inhibiteurs de la DDC benzérazide ou carbidopa périphérique qui sont administrés systématiquement avec la l-dopa) mais également la COMT (utilisation d’un inhibiteur de la COMT).

Une fois dans le cerveau, la l-dopa sera transformée par réaction chimique de décarboxylation en dopamine qui permettra de compenser le déficit observé au cours de la maladie. Aussi, afin de potentialiser l’action de la dopamine, il convient de réduire sa dégradation en inhibant la MAO B (mono amine oxydase de type B) ou sélégiline qui est un enzyme responsable de sa dégradation au niveau cérébral. Cette action se réalise par l’utilisation d’un inhibiteur de la MAO B.

Indications

L’inhibiteur de la Comt : ce produit inhibe de façon réversible et spécifique la Comt qui est l’enzyme responsable du catabolisme de la l-dopa au niveau périphérique. Il est utilisé uniquement en association avec la l-dopa. Cette association permet de diminuer les doses de l-dopa de 10 à 30% tout en augmentant la quantité de l-dopa disponible au niveau cérébral. On observe ainsi une réduction du handicap fonctionnel et une amélioration des activités quotidiennes des patients.

L’inhibiteur de la Mao B : ce produit inhibe de façon irréversible et spécifique la Mao B qui est l’enzyme responsable de la dégradation de la dopamine au niveau central. Il est utilisé uniquement en monothérapie de première intention. Il est conseillé d’éviter l’association à la l-dopa car un doute existe sur une éventuelle surmortalité. Ce médicament semble avoir des propriétés  » protectrices  » des cellules nerveuses permettant de freiner l’évolution de la maladie. En l’état actuel des connaissances, ces propriétés ne sont pas clairement établies.

Effets secondaires, précautions d’emploi

L’inhibiteur de la Comt : potentialisation des effets secondaires de la l-dopa pouvant nécessiter une réduction de la posologie de la l-dopa.

L’inhibiteur de la Mao B : troubles hépatiques et troubles du rythme cardiaque nécessitant une surveillance renforcée des patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires.

Contre indications

L’inhibiteur de la Comt : insuffisance hépatique.

L’inhibiteur de la Mao B : antidépresseurs sérotoninergiques.

Antiparkinsoniens: les anticholinergiques

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont des médicaments utilisés pour atténuer la stimulation du système cholinergique observée au cours de la maladie de Parkinson.

La diminution de l’activité de la voie dopaminergique observée au cours de la maladie de Parkinson entraîne une stimulation du système cholinergique (neurones produisant de l’acétylcholineacétylcholine). Ainsi, au-delà du traitement de suppléance de dopamine, il est quelquefois nécessaire d’utiliser des antiparkinsoniens anticholinergiques qui vont bloquer l’action de l’acétylcholine aussi bien au niveau périphérique que central (ce sont des antagonistes de l’acétylcholine).

Mécanisme d’action

Ils agissent par antagonisme des récepteurs de l’acétylcholine au niveau central (effet antiparkinsonien) et au niveau périphérique. Ces médicaments vont donc réduirent l’action de l’acétylcholine en bloquant les récepteurs muscariniques.

Indications

Ils sont utilisés dans la maladie de Parkinson à tremblements prédominants et dans le syndrome Parkinsonien du aux neuroleptiques (blocage des récepteurs dopaminergiques sans blocage des récepteurs muscariniques). En raison de leur rapport bénéfice-risque inférieur à celui des agonistes dopaminergiques, on prescrit désormais rarement les anticholinergiques. Ils seront utilisés préférentiellement chez le sujet jeune, leur utilisation chez le sujet de plus de 65 ans sera exceptionnelle et ne devra pas concerner les sujets déments. Ces produits sont difficiles à manier chez le sujet âgé, terrain de prédilection de la maladie. On les réserve en général aux formes trémulantes débutantes chez les malades de moins de 65 ans. Ils améliorent aussi l’hypersalivation parfois gênante du parkinsonien. Ces médicaments sont en revanche utilisés dans la plupart des syndromes parkinsoniens induits par les neuroleptiques.

Effets secondaires, précautions d’emploi

Ils sont responsables d’effets indésirables périphériques et centraux dits atropiniques (tachycardie, bouche sèche, mydriase, rétention d’urine, confusion, délires) qui peuvent être atténués par la réduction des doses. Aussi, en raison de ces effets secondaires, ces médicaments ont été refoulés à l’arrière-plan du traitement médicamenteux.

Contre indications

Insuffisance cardiaque décompensée, glaucome fermé, adénome prostatique et patients de plus de 70 ans.

Antiparkinsoniens: nouvelles perspectives thérapeutiques.

A côté du traitement médicamenteux, de nouvelles techniques thérapeutiques peuvent être mises en œuvre. Il s’agit des traitements chirurgicaux.

Les médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson sont très efficaces durant 5 à 10 ans (lune de miel), mais une diminution de l’efficacité leur action survient constamment après, et, jusqu’à présent, aucun traitement médicamenteux n’est efficace à cette phase de la maladie. Les nouvelles techniques thérapeutiques (chirurgicales) permettent de combler ce vide en faisant régresser la maladie (devenue invalidante) à un stade de handicap minime.

Parmi les nouvelles techniques de traitement de la maladie, on distingue les interventions visant à produire une lésion, la stimulation cérébrale profonde (on parle de neurostimulation) et la greffe de neurones produisant de la dopamine.

Les interventions visant à produire une lésion

Ellesse révèlent plus dangereuse que les autres techniques en raison de la difficulté à doser le geste (trop ou trop peu d’ablation) et du caractère irréversible du traitement. On distingue essentiellement deux types d’ablation concernant des petites régions cérébrales : la thalamotomie (ablation d’une partie du thalamus pour traiter le tremblement) et la pallidotomie (concerne le pallidum pour traiter les dyskinésies) qui est encore très en faveur aux Etats Unis d’Amérique mais pas utilisée en France.

La neurostimulation

Traitement réversible et non destructif de la maladie de Parkinson, la neurostimulation est indiquée chez certains patients dont le traitement médicamenteux s’est avéré inefficace ou a provoqué des effets secondaires invalidants. Elle consiste à introduire chirurgicalement des électrodes dans le cerveau et à les stimuler par un courant électrique à l’aide de stimulateurs placés dans la région sous-claviculaire, reliés aux électrodes et programmés par une télécommande externe. Ce courant électrique permet d’inhiber les structures cérébrales hyper-actives qui sont responsables des signes cliniques. Il existe trois cibles cérébrales possibles : le thalamus, le pallidum et le noyau sous-thalamique. La cible de choix actuelle est le noyau sous-thalamique afin de réduire l’akinésie, l’hypertonie et le tremblement. Ce traitement chirurgical permet de diminuer ou d’arrêter le traitement dopaminergique, et d’obtenir une amélioration de la qualité de vie des patients devenus grabataires, ainsi qu’une diminution du coût de prise en charge à long terme. Les résultats sont spectaculaires, mais la technique est très lourde : elle requiert un appareillage élaboré et très coûteux, et l’intervention de neurochirurgiens hautement qualifiés, car l’implantation des électrodes doit se faire avec une très grande précision. Le noyau cible étant une toute petite structure, le chirurgien s’appuie sur un bon repérage de l’anatomie cérébrale par des techniques d’imagerie. Une erreur d’un millimètre dans le positionnement final de l’électrode peut être responsable d’un échec partiel ou total de l’intervention. Cette chirurgie, comme toute chirurgie n’est pas sans risque, mais la mortalité reste faible, inférieure à 1 %.

La greffe neuronale

Elle consiste à introduire dans le cerveau des cellules nerveuses embryonnaires capables de devenir des neurones une fois en place, puis de synthétiser de la dopamine. Une quinzaine de patients ont à l’heure actuelle été ainsi traités. Ils présentent une amélioration fonctionnelle persistante mais cette technique est encore expérimentale.

Au-delà du traitement médicamenteux ou chirurgical, une rééducation fonctionnelle (kinésithérapie, natation thérapeutique en bains tempérés) est indispensable pour limiter l’apparition d’hypertonies et de troubles posturaux. Avec un traitement bien équilibré, adapté en fonction du confort du patient, celui-ci peut poursuivre normalement son activité professionnelle pendant de longues années, d’autant que les facultés intellectuelles restent intactes (sauf dans quelques cas de démence). Pour se maintenir en forme, le patient doit poursuivre une activité physique normale, sans hésiter à faire du sport.